Boletim

Boletim | Março/2017

Matéria Principal

Modelos animais e sua importância para a neuropsicologia humana

Os transtornos psiquiátricos são difíceis de tratar, estudar e até mesmo identificar. Eles são clinicamente heterogêneos, espectrais, seus critérios diagnósticos são subjetivos e suas etiologias pouco esclarecidas. Todas essas limitações tornam necessários diferentes usos de modelos experimentais em seu estudo. As pesquisas com pacientes são geralmente descritivas, sendo muito difícil testar mecanismos por trás dos fenômenos comportamentais. Portanto, a utilização de modelos é importante para compreender etiologias complexas.

Mas o que seriam modelos? Simulações da realidade complexa de uma forma mais simplificada. A construção de modelos é geralmente baseada em informações previamente conhecidas para investigar processos que ainda são desconhecidos. Por exemplo, na virada do século XIV, Teodorico de Friburgo hipotetizou que o arco-íris era formado pela passagem da luz do sol através de gotas d’água no céu. Ele partiu da observação de que o arco-íris aparece quando está chovendo mas parte do céu está aberto com exposição do sol. Para testar a sua hipótese, Teodorico utilizou globos de vidro cheios de água para simular as gotas de água durante a precipitação. Cada esfera simularia uma gota e o conjunto, a chuva caindo. Ele colocou então uma lâmpada na posição relativa do Sol durante a chuva e conseguiu reproduzir a formação de um arco íris, um fenômeno complexo da natureza, em seu laboratório. Era algo impossível de ser estudado na natureza, mas ele desenvolveu um modelo que funcionou, baseado em hipótese, para simular um fenômeno da realidade.

Ao adotar um modelo, supomos que este reproduz certa constância natural isolada de outros processos que atuam em conjunto no mundo real. Por outro lado, o modelo sempre será uma representação, portanto a extrapolação dos dados deve ser feita com cautela. Para diminuir essa limitação, cientistas utilizam diferentes modelos que se complementam, em vantagens e desvantagens, tornando a representação do fenômeno mais completa.

Modelos Animais

A pesquisa com animais possui registros desde a época de Hipócrates, há dois mil anos. Durante muito tempo, os anatomistas realizaram dissecações em animais como forma de estudar os órgãos e formular hipóteses sobre seu funcionamento. O primeiro estudo publicado com animais foi de William Harvey em 1628, intitulado “O Estudo Anatômico do Movimento do Coração e do Sangue nos Animais”. Até então, imaginava-se que o coração produzia sangue, mas Harvey descreveu a circulação sanguínea de aproximadamente 80 animais diferentes. Após isso, muitos estudos foram publicados e diversos avanços na ciência se devem à experimentação animal.

A grande vantagem de estudos utilizando animais como modelos é a maior liberdade no controle experimental. É possível controlar mais variáveis, como alimentação, o ciclo claro-escuro, temperatura, quantidade de exercícios, expressão de genes, entre outros fatores. Também é possível coletar diversos materiais e isolar fenômenos. Outro fator importante é que o ciclo de vida do animal é mais curto que o do humano, tornando possível fazer estudos em longo prazo e acompanhar o desenvolvimento em tempo significantemente menor.

Escolha do modelo experimental

Ao escolher um modelo, alguns critérios devem ser levados em consideração. O modelo deve, primeiramente, ser baseado em uma hipótese, ele deve tornar possível testar a pergunta científica proposta. Além disso, o modelo precisa permitir estudos de fenômenos biológicos, comportamentais e de processos patológicos induzidos ou espontâneos. Também necessita se assemelhar em um ou mais aspectos ao fenômeno ou doença em relação aos seres humanos.

É importante que o modelo possua conservação biológica, ou seja, possua características biológicas iguais ou semelhantes quando comparado à espécie em estudo.

Antes de realizar os experimentos, o projeto deve ser aprovado pela Comissão de Ética no Uso de Animais (CEUA). Isso é feito para garantir o respeito, tratamento adequado e a adoção do número mínimo de animais possível. O pesquisador precisa justificar e descrever os processos que o animal passará, de forma a assegurar bem estar e o mínimo de sofrimento possível, eutanásia de forma rápida e indolor, e descarte adequado. Além do aspecto ético, evitar o sofrimento e estresse do animal se tornou muito importante porque interfere nos experimentos e influencia nos resultados.

Modelo orgânicos e inorgânicos são utilizados em diversas áreas da ciência. Porém, para estudar padrões comportamentais, a experimentação animal tem maior influência na pesquisa da Neuropsicologia. Estudos de genética, desenvolvimento, padrões de ativação cerebrais e farmacologia do comportamento e de transtornos psiquiátricos são realizados nesses modelos. Por limitações técnicas, muitos dos experimentos ainda não podem ser realizados em humanos.

Exemplos de experimentos que influenciam a Neuropsicologia humana

Inúmeros trabalhos com modelos animais desenvolvidos influenciaram, direta ou indiretamente, a pesquisa em Neuropsicologia. Após a tarefa difícil de decidir alguns estudos para citar, escolhi dois trabalhos para o desenvolvimento do texto.

Em 2000, Eric Kandel ganhou o prêmio Nobel pelos seus estudos sobre memória implícita, mais especificamente, sobre habituação, desabituação e sensibilização. Ele utilizou a aplysia, um tipo de lesma-do-mar, porque se trata de um organismo simples com neurônios grandes no circuito neural subjacente. O reflexo de retirada das guelras e sifão é um reflexo involuntário que retrai o sifão e brânquias da aplysia quando sob ameaça, para proteção.

Kandel e colaboradores administraram um estímulo tátil no sifão e mediram a amplitude e tempo de resposta do reflexo de retirada. Quando o estímulo foi administrado repetidamente, observaram que o animal retraía menos o sifão e a resposta era mais curta. Essa redução de resposta é a habituação. A desabituação ocorre quando, após o animal habituar com o estímulo tátil, um choque é administrado na cauda e a resposta volta aos níveis iniciais. A sensibilização é observada quando um choque mais forte é administrado e o animal apresenta uma resposta amplificada.

Utilizando um modelo animal simples, adequado a sua hipótese, Kandel foi capaz de descrever aspectos fundamentais no processo de formação de novas memórias e no aprendizado que influenciam pesquisas nessas áreas até hoje.

Outro estudo importante, ainda que polêmico, foi desenvolvido por Harry Harlow, na década de 60. Após uma infância difícil, Harlow desenvolveu um estudo para responder aos psicólogos positivistas que o apego à figura materna não era pela questão de provisão de alimento. Utilizando macacos Rhesus como modelo, ele elaborou um experimento sobre privação maternal. Ele criou duas “mães” artificiais, uma felpuda e uma que fornecia o alimento, ambas independentes. Os filhotes Rhesus permaneciam abraçados à “mãe” felpuda e só se deslocavam para a outra “mãe” quando sentiam fome, voltando imediatamente.

Ele concluiu que a variável do conforto era mais significativa que a variável da alimentação na criação do vínculo com a figura materna. Seu estudo foi importante para demonstrar maior complexidade no comportamento animal e no desenvolvimento do vínculo afetivo, sugerindo que a ligação entre o bebê e a mãe não é essencialmente egocêntrica, mas verdadeiramente interpessoal.

Esses estudos, e muitos outros, influenciaram a forma como enxergamos e estudamos o comportamento hoje. Eles foram também gatilhos para mais estudos nas áreas de memória e estudo do comportamento.

Nossa pesquisa no Núcleo de Neurociências da UFMG

Em nossa equipe, liderada pelo Prof. Dr. Bruno Souza, integrante do Núcleo de Neurociências (NNC) da Universidade Federal de Minas Gerais, estudamos o papel da dopamina no neurodesenvolvimento. Para isso, utilizamos dois modelos animais: o camundongo e o zebrafish.

Modificações durante o desenvolvimento podem alterar a estrutura e funcionamento do cérebro ao longo da vida. Alterações na fase embrionária ou logo após o nascimento do indivíduo podem causar mudanças no cérebro e no comportamento do indivíduo quando adulto. A dopamina é um neurotransmissor associado a várias funções cognitivas, como atenção, memória de trabalho, sistema de recompensa, comportamento motor, entre outros. Alterações nas vias dopaminérgicas estão relacionadas a diversos transtornos psiquiátricos, como esquizofrenia e Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH). Pacientes com esquizofrenia, por exemplo, apresentam redução da atividade dopaminérgica no córtex pré-frontal e trabalhos recentes demonstraram alterações no desenvolvimento do cérebro de pacientes, antes mesmo dos sintomas aparecerem. Como a dopamina é expressa no cérebro em desenvolvimento, nossa hipótese é que possui papel no neurodesenvolvimento.

Utilizando camundongo como modelo, investigamos o papel dos receptores dopaminérgicos no desenvolvimento pós-natal do cérebro. Com esse modelo, podemos estudar as consequências do excesso de ativação ou inativação de receptores dopaminérgicos no desenvolvimento do comportamento do animal, observando ainda a diferença entre sexos. Além disso, começamos a trabalhar recentemente com o modelo da separação maternal para investigar o papel da dopamina na regulação do estresse e no desenvolvimento de circuitos neurais durante a infância do animal.

Utilizando o zebrafish, investigamos a sinalização dopaminérgica durante o desenvolvimento inicial do cérebro. O zebrafish possui desenvolvimento externo, porque a fêmea coloca os ovos e macho os fecunda na água. Assim, o embrião se desenvolve inteiramente fora da fêmea, o que torna possível manipular e controlar variáveis que atuam sobre seu desenvolvimento, isolando a influência parental. Com esse modelo, podemos investigar quais vias são reguladas por receptores dopaminérgicos e como elas atuam no neurodesenvolvimento. O zebrafish cresceu como modelo pela conservação biológica com o ser humano, fácil manipulação genética, baixo custo, arquitetura cerebral relativamente simples e diversos comportamentos que podem ser estudados, como comportamento motor, social e do tipo-ansioso, por exemplo.

Os dois modelos possuem vantagens e desvantagens, mas juntos eles se completam para se aproximar do fenômeno que estudamos: o desenvolvimento do cérebro e do comportamento.

Conclusão

O comportamento humano é fortemente influenciado pelos estímulos ambientais, sendo considerado um sistema físico aberto. Além disso, diversos fatores, como variáveis ambientais e genéticas, se interagem para a emergência de comportamentos, justificando a fama do comportamento humano como um sistema complexo. E por último, o comportamento humano muda ao longo do tempo, com influências externas e complexas, caracterizando-se como um sistema físico dinâmico. Desta forma, eu diria que é praticamente impossível encontrar um modelo perfeito para o ser humano, inclusive o próprio humano. Portanto, somente a utilização de diferentes modelos animais podem, em conjunto, encontrar e enfatizar padrões envolvidos no comportamento humano.

 

REFERÊNCIAS

CONSELHO FEDERAL DE MEDICINA VETERINÁRIA. Resolução 100/2012. Brasília, 2012.

CHORILLI, M.; MICHELIN, D.C.; SALGADO, H.R.N. Animais de laboratório: O camundongo. Revista de Ciências Farmacêuticas Básica e Aplicada, v. 28, n. 1, p. 11-23, 2007.

ENDERSBY, J.  A guinea pig’s history of biology. Cambridge: Harvard University Press, 2009.

FAGUNDES, D.J.; TAHA, M.O. Modelo animal de doença: critérios de escolha e espécies de animais de uso corrente. Acta Cir. Bras.,  São Paulo ,  v. 19, n. 1, p. 59-65,  2004.

FERREIRA, L.M.; FERREIRA, L.R.K. Experimental model: historic and conceptual revision. Acta Cir. Bras.,  São Paulo ,  v. 18, n. spe, p. 01-03,    2003.

FERREIRA, L.M.; HOCHMAN, B.; BARBOSA, M.V.J. Modelos experimentais em pesquisa. Acta Cir. Bras, São Paulo,  v. 20, supl. 2, p. 28-34, 2005. 

GRAHAM, L.J.; CURRIE, P.D. Animal models of human disease: zebrafish swin into view. Nature Reviews Genetics, v.8, n.5, p. 353-367, 2007.

GOLDIM, J.R.; RAYMUNDO, M.M. Pesquisa em saúde e direitos dos animais. Porto Alegre: Hospital das Clínicas de Porto Alegre, 1997.

HARRÉ, R. Pavlov’s dogs and Schrödinger’s cat: scenes the living laboratory. New York: Oxford University Press, 2009.

KANDEL, E.R.; SQUIRE, L.R. Memory: mind to molecules. New York: Scientific American, 1999.

SIQUEIRA, V.L.D.; BAZOTTE, R.B. Razões do emprego de animais como modelo experimental em aulas práticas e como ferramenta de investigação científica. Arq.Apadec, v. 8, supl. 2, p. 12-15, 2004.

VARGAS, R.; Sigurgeirsson, B.; Karlsson, K.Æ. The zebrafish brain in research and teaching: a simple in vivo and in vitro model for the study of spontaneous neural activity. Advances in physiology education, vol. 35, n.2, p. 188-196, 2011.



Mais Lidos